Intrathoracic hyperthermic chemotherapy (HITHOC)

 

Pleurodesis with periodic hyperthermic chemotherapy

(Το κείμενο προέρχεται από τη διδακτορική διατριβή του Δρ Αθανάσιου Κλέωντα)

 

The action of hyperthermia at the cellular level

Increase in cell temperature in the range of 39-45 oC, can cause inhibition of their proliferation and cell death. The intensity of the effects depends on the combination of the temperature level and the time of exposure of the cells to that temperature, which together are expressed as thermal dose (111). Many changes occur during exposure of cells to elevated temperature. Temperature changes the characteristics of the cell membrane, causing modification of the cell morphology, intracellular concentrations of potassium and sodium ions and membrane potential (112-113). Surprisingly, none of the aforementioned phenomena directly correlate with impending cell death and therefore none of them adequately explain the direct mechanism of thermally induced cytotoxicity (112-113). Beyond membranes, secondary protein structures appear to be more sensitive to heat and perhaps heat-induced protein denaturation may explain the effects of mild hyperthermia on cells (111). Although DNA is not destroyed at temperatures of 39-45 oC, however, de novo DNA synthesis and polymerization exhibit sensitivity to heat, due to induced denaturation and aggregation of synthetases and polymerases (114-115). This appears to contribute significantly to cell cycle and cell death functions. It also causes disruption of key enzymatic functions of the cell, such as the DNA repair process. Nuclei are sensitive to hyperthermia, as are other enzymes used in RNA synthesis. Furthermore, there is an inability of RNA to interact with proteins during hyperthermia (116). Finally, after a sufficient thermal dose, cells are driven to death either through necrosis, where the cell very rapidly loses the integrity of its cell membrane, or through apoptosis, where programmed cell death is hastily triggered. Each of these two processes is subject to different immunoregulatory activities (117). Figure 12 below highlights the main biological ways in which the effect of hyperthermia attempts to produce therapeutic effects through the following immunological effects (118):

  • Expression of MICA, MHC(I) molecules on the surface of tumor cells subjected to hyperthermia
  • Heat shock protein production
  • Production of exosomes
  • Direct effects on immune cells
  • Modification of the vascularization of tumors

Figure 12

Hyperthermia-induced immune activation mechanisms (118)

Modified from: Fig.1 Local tumour hyperthermia as immunotherapy for metastatic cancer

Seiko Toraya-Brown1 & Steven Fiering

Int J Hyperthermia, 2014; 30(8): 531–539

 

 

The application of hyperthermia for therapeutic purposes

Hyperthermia, as a therapeutic process, is performed by increasing the temperature of a specific anatomical area or the whole body to levels above the normal temperature, in order to induce therapeutic effects in the body. There are three different basic categories of hyperthermia application (118):

  1. Local hyperthermia
  2. Regional hyperthermia
  3. Whole-body hyperthermia

Κατά την διαδικασία της τοπικής υπερθερμίας, συνήθως για την αντιμετώπιση νεοπλασιών, η αύξηση της θερμοκρασίας εφαρμόζεται σε ένα συμπαγή όγκο και μπορεί να φτάσει τους 80oC, όταν επιχειρείται η εκτομή (καταστροφή) του όγκου (119) ή μπορεί να κυμαίνεται μεταξύ 41-45oC, όταν σκοπός της είναι να προκληθούν μόνο σοβαρές βλάβες στην φυσιολογία των κυττάρων, που θα οδηγήσουν στον κυτταρικό θάνατο, χωρίς να προκληθούν σοβαροί τραυματισμοί των γειτονικών υγιών ιστών (120).

Στην περιοχική υπερθερμία, η αύξηση της θερμοκρασίας εφαρμόζεται σε μία σχετικά μεγάλη ανατομική περιοχή του σώματος, όπως η περιτοναϊκή κοιλότητα, η υπεζωκοτική κοιλότητα, το άνω ή κάτω άκρο και η θερμοκρασία της επιλεγμένης περιοχής να κυμαίνεται μεταξύ 39-42 oC, ώστε το όφελος να προκύψει από φυσικές επιδράσεις, παρόμοιες με αυτές που προκαλεί ο πυρετός, χωρίς να προκαλείται ιστική βλάβη (118).

Στην ολοσωματική υπερθερμία, ολόκληρο το σώμα εμβαπτίζεται μέσα σε θερμό διάλυμα ή περιτυλίγεται με θερμικές κουβέρτες, για την επίτευξη της υπερθερμίας σε θερμοκρασία που να κυμαίνεται μεταξύ 39-41 oC. Συνήθως η ολοσωματική υπερθερμία συνδυάζεται και με άλλες τεχνικές σε εκτεταμένες, μεταστατικές κακοήθειες (121).

 

Hyperthermia for the treatment of neoplasms

Hypertermia is therapeutically applied to treat neoplasms, as the natural response of normal cells differs from that of neoplasmic cells to the effect of hypertermia. It is known that the increase in temperature in a tissue causes an immediate and corresponding increase in blood flow, which is accompanied by vascular dilation and increased permeability of the vessel wall, as shown in Figure 1. (122). Compared to healthy tissues, neoplasms appear to show a decreased ability to increase blood flow as the temperature rises. Consequently, the diffusion of heat through the blood flow in the tumors is slower than the corresponding in normal tissues, resulting in tumors to develop a higher temperature than the normal tissue when they are heated (higher temperature causes greater damage), since the decrease in blood flow and therefore the delay in the removal of blood from the tumor with venous circulation, also decreases the rate of return of the temperature of the neoplastic tissue (heat clearance) to normal levels. (123). This is related to the structural differences of the vascular network of the tumors, where the newly formed vessels in a neoplasm are created by pre-existing vases, morphologically simulate with hypertrophic capillaries and are characterized by a partial or even complete absence of smooth muscle fibers and pericles. Due to the fact that the blood flow in the tumors depends on their size and their type (larger blood flow is observed in small tumors), several times greater flow to the tumours from the surrounding healthy tissues is noted. Also the vascular network of tumors can be damaged at certain temperatures, while at the same temperatures the vasculary network of normal tissues show only minimal lesions (122).

Graph 1

Effect of temperature on blood flow in tissues (122)

Modified from: Fig. 1 Effect of local hyperthermia on blood flow and microenvironment: a review.

Song CW

Cancer Res. 1984 Oct;44(10 Suppl):4721s-4730s.

 

Αρχικά παρατηρείται μια αύξηση της αιμάτωσης λόγω αγγειοδιαστολής και μετά από κάποιο χρονικό διάστημα – το οποίο εξαρτάται από το είδος του νεοπλάσματος και το ύψος της θερμοκρασίας – σημειώνεται ελάττωση της αιματικής ροής, η οποία οφείλεται σε παχύνσεις του ενδοθηλίου και μικροθρομβώσεις. Το φαινόμενο αυτό είναι πιο έντονο, όταν η εφαρμοζόμενη θερμοκρασία ξεπερνά τους 42οC και ίσως παίζει ρόλο στο συνδυασμό υπερθερμίας – χημειοθεραπείας, θεωρώντας πως το χημειοθεραπευτικό φάρμακο αφού φτάσει στο νεόπλασμα, λόγω της ελάττωσης στη συνέχεια της αιματικής διήθησης του όγκου θα παραμείνει και θα επιδρά για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα σε αυτόν (124).

Συγκριτικές μελέτες σε καλλιέργειες ανθρώπινων φυσιολογικών και νεοπλασματικών κυττάρων, που εκτέθηκαν σε θερμοκρασίες 42.5-43.0οC για 4-8 ώρες, ανέδειξαν υψηλότερα ποσοστά νέκρωσης των νεοπλασματικών κυττάρων με στατιστική σημαντικότητα (p<0.01), όπως διαφαίνεται στο παρακάτω γράφημα 2 (125).

It was also observed that although neoplastic cells have increased mitotic activity, (but less than some normal cells, such as uveal melanocytes) this is not associated with increased temperature sensitivity.

 

Regional chemotherapy

Regional chemotherapy is based on the idea of improving the efficacy of the chemotherapeutic agent on the malignancy when administered close to the anatomical area where the tumour is located. Compared to systemic chemotherapy, when performing regional chemotherapy, it is possible to administer high doses of chemotherapeutic drugs in a short time and achieve high tissue concentrations in the tumour site, while limiting undesirable, systemic side effects (126).

Graph 2

Effect of temperature on survival

healthy and neoplastic cells (125)

Modified from: Fig. 1-4 Selective lethal effect of supranormal temperatures on human neoplastic cells.

Giovanella BC, Stehlin JS Jr, Morgan AC.

Cancer Res. 1976 Nov;36(11 Pt 1):3944-50.

 

 

The main differences between systemic and regional chemotherapy are discussed as follows (127-129):

  1. With systemic administration, the drug is distributed throughout the body, whereas with regional administration it is restricted to one organ or anatomical area (e.g. liver, upper or lower limb, peritoneal or pleural cavity).
  2. In systemic administration, an amount of the chemotherapeutic drug (up to 70% in some cases) is metabolised and degraded (mainly in the liver) before reaching the final target organ, whereas in intermittent administration, almost all of the drug acts on the tumour (expecting higher response rates to treatment) and only a small percentage enters the systemic circulation.
  • Periodic chemotherapy achieves continuous and prolonged exposure of the neoplastic cells to the chemotherapeutic agent. Periodic administration is characterised by much less or no systemic toxicity. In addition, regional chemotherapy allows the administration of much higher doses (which in systemic administration are considered prohibitive due to their toxicity), with the main objective of increasing the concentration of chemotherapeutic agents to overcome the problem of tumour resistance.

 

5.3.4.1 Methods of administration of regional chemotherapy

There are two main categories of peripheral chemotherapy (126):

Η ενδοαγγειακή χορήγηση, η οποία μπορεί να διακριθεί σε:

  • Pure intra-arterial infusion - in primary or metastatic tumours
  • Combination of intra-arterial infusion with chemoembolization - in liver tumours
  • Intra-arterial injection - Isolation Perfusion - in sarcomas and melanomas of the extremities
  • Intra-arterial infusion with synchronous vascular blockade and hypoxemia (Stop flow) - in lesser pelvic tumours

Η ενδοκοιλοτική χορήγηση, οι οποία εφαρμόζεται σε τρεις διαφορετικές ανατομικές περιοχές: στην περιτοναϊκή κοιλότητα, στην υπεζωκοτική κοιλότητα και ενδοκυστικά (ουροδόχος κύστη).

When administered intravascularly, it is used as an access vessel either:

  • the main feeding vessel of the organ or neoplasm (which is not necessarily the same). A typical example is the hepatic artery in the liver, because it is the one that mainly irrigates macroscopic metastatic foci, although it supplies only 14% of the total parenchymal hepatic flow. In contrast, normal liver cells, and thus microscopic metastatic foci, which have not yet acquired an independent perfusion, are mainly perfused by the portal vein (130-131).
  • either the arterial trunk supplying the anatomical region in which the target organ or neoplasm is located (catheterisation of the external iliac vessels for neoplasms of the lower limbs using the Isolation Perfusion method, Stop-flow technique for neoplasms of the lesser pelvis with transient occlusion of the abdominal artery, etc.).

Figure 13 below highlights the mode of intravascular, peripheral lower extremity chemotherapy for the treatment of lower extremity melanoma (132).

Figure 13

Regional lower limb chemotherapy (132)

Modified from: Fig. 2  Management of In-Transit Malignant Melanoma

Paul J. Speicher, Douglas S. Tyler and Paul J. Mosca

ISBN 978-953-51-0961-7

 

Intra-abdominal administration of chemotherapeutic drugs mainly involves the peritoneal and pleural cavity. The homogeneous distribution of the chemotherapeutic solution is naturally limited by the presence of adhesions between the intestinal helices or between the helices and the abdominal wall in the case of the peritoneal cavity and between the lung and the chest wall, mediastinum and diaphragm in the case of the pleural cavity. In the following figure 14, regional intrathoracic chemotherapy with thoracoscopic placement of the circuit tubes is distinguished (133).

Patients with primary pleural tumours, metastatic pleural tumours and metastatic malignant pleural effusion usually have an unfavourable prognosis, with a median survival rate ranging between 6-18 months. Therefore, the combination of cytoreductive (oncemic), surgical intervention with regional, intravesical chemotherapy followed by systemic chemotherapy is increasingly used for local disease control (1, 104).

Figure 14

Regional pleural cavity chemotherapy (133)

Modified from: Fig.2  Clinical outcomes of cytoreductive surgery combined with intrapleural perfusion of hyperthermic chemotherapy in advanced lung adenocarcinoma with pleural dissemination

Eunjue Yi , Daejoong Kim , Sukki Cho, Kwhanmien Kim, Sanghoon Jheon

J Thorac Dis. 2016 Jul; 8(7): 1550–1560.

 

Combination of regional hyperthermia and chemotherapy

Classical studies have demonstrated the remarkable, synergistic effect of hyperthermia and chemotherapy. An oversimplified explanation of this synergy is that: although chemotherapy causes severe damage to the neoplastic cells, they retain their ability to repair the damage caused - at this point hyperthermia acts synergistically, inhibiting the repair mechanisms, leading to the death of the neoplastic cells. Indeed, the term 'thermochemotherapy' is attributed to this synergistic action (134). Figure 3 below shows that the induced mortality of neoplastic cells increases with the synergistic action of hyperthermia and chemotherapy and is proportional to the temperature and concentration of the chemotherapeutic agent (134).

Επίσης, άλλες ερευνητικές μελέτες έχουν αναδείξει την αύξηση της κυτταροτοξικότητας ορισμένων χημειοθεραπευτικών παραγόντων (όπως docetaxel, paclitaxel, irinotecan, oxaliplatin, gemcitabine), όταν αυτοί δρουν σε συνθήκες ήπιας υπερθερμίας (41.5oC), λόγω αυξημένης διείσδυσης στους όγκους (135). Γι’ αυτό, την τελευταία 20ετία, η διεγχειρητική, περιοχική, ενδοπεριτοναϊκή, υπερθερμική χημειοθεραπεία, που ακολουθεί την ογκομειωτική χειρουργική έχει διενεργηθεί σε περιπτώσεις κακοήθους μεσοθηλιώματος, ψευδομυξώματος του περιτοναίου και περιτοναϊκής διασποράς καρκίνου του παχέος εντέρου, του στομάχου και των ωοθηκών, με πολύ καλά αποτελέσματα, αναφορικά με την συνολική επιβίωση, το χρονικό διάστημα ελεύθερο νόσου και τον τοποπεριοχικό έλεγχο της νόσου (136-140).

In contrast, intraoperative, regional, intrathoracic (intrathoracic or intralesional), hyperthermic chemotherapy is not as widely used and applied, and studies addressing this issue are limited (4, 141). The first relevant publication was made in 1995 by Matsuzaki et al (142) and since then about 30 articles have been published (4).

Graph 3

Survival of neoplastic cells under the synergistic effect

chemotherapy and hyperthermia  (134)

Modified from: Fig.1 Thermochemotherapy: synergism between hyperthermia (42-43 degrees) and adriamycin (of bleomycin) in mammalian cell inactivation.

Hahn GM, Braun J, Har-Kedar I.

Proc Natl Acad Sci U S A. 1975 Mar;72(3):937-40.

 

Hyperthermic intrathoracic chemotherapy in the treatment of malignant pleural effusion

Η υπερθερμική, ενδοθωρακική χημειοθεραπεία (Hyperthermic IntraTHOracic Chemotherapy – HITHOC – ή Intrapleural Perfusion ThermoChemotherapy – IPTC) ξεκίνησε και συνεχίζει να χρησιμοποιείται κυρίως διεγχειρητικά μετά από κυτταρομειωτική, χειρουργική επέμβαση, όταν δεν είναι δυνατό να επιτευχθεί R0 (ριζική) εκτομή όγκων με πρωτοπαθή εστία στον πνεύμονα, τον υπεζωκότα και το θύμο αδένα ή μεταστατικών όγκων με διασπορά στην υπεζωκοτική κοιλότητα, που προέρχονται από το μαστό και τις ωοθήκες(4-6, 143). Στον παρακάτω πίνακα 6 παρουσιάζονται οι πέντε μοναδικές συγκριτικές μελέτες της βιβλιογραφίας, η μετανάλυση των οποίων καταδεικνύει την στατιστικά σημαντική υπεροχή (p<0.001) της τεχνικής HITHOC, ως προς την μέση επιβίωση, το ποσοστό επιβίωσης στον 1ο χρόνο, την περίοδο ελεύθερη νόσου και την κλίμακα Karnofsky  (4).

In particular, in the treatment of thymic carcinomas with concomitant malignant pleural effusion, the results of HITHOC in combination with cytoreductive surgery showed a median survival of 18-54 months (144-146). The superiority of HITHOC was also concluded in a meta-analysis of studies in which the HITHOC technique was applied, again in combination with cytoreductive surgery, in patients with malignant pleural mesothelioma (147).

Στην μεταστατική, κακοήθη, πλευριτική συλλογή από μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα, η τεχνική HITHOC έχει εφαρμοστεί θωρακοσκοπικά (VATS) με μεγάλη επιτυχία, χωρίς μείζονες επιπλοκές και μέση επιβίωση 21.7 μήνες, ποσοστό επιβίωσης στον 1ο χρόνο 74.1% και τέλος αύξηση του performance status σε ποσοστό 89.3%. Αυτό καθιστά την τεχνική HITHOC-VATS (IPTC-VATS) μια νέα, ασφαλή, λιγότερο επεμβατική και περισσότερο αποτελεσματική μέθοδο αντιμετώπισης της κακοήθους πλευριτικής συλλογής, σε ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα (148).

CRS: CytoReductive Surgery

HITHOC: Hyperthermic IntraTHOracic Chemotherapy

EGFR: Epithermal Growth Factor Receptor

Πίνακας 6: Meta-analysis of comparative studies where it was applied HITHOC

 

Οι χημειοθεραπευτικοί παράγοντες που έχουν χρησιμοποιηθεί στην τεχνική HITHOC είναι η σισπλατίνη, η δοξορουβικίνη και η μιτομυκίνη C σε θερμοκρασίες 41-43oC (4). Μάλιστα έχει υπολογισθεί ότι η σισπλατίνη με την βοήθεια της υπερθερμίας μπορεί να διεισδύσει μέχρι 3-4mm σε βάθος από την ελεύθερη επιφάνεια του πνευμονικού παρεγχύματος (149). Ο συνδυασμός δύο χημειοθεραπευτικών φαίνεται να υπερτερεί του ενός, χωρίς να έχει πιστοποιηθεί από μεγάλες μελέτες (150).

The application of HITHOC causes a temporary dysfunction in the microcirculation of the tissue structures where it is applied, which is gradually restored after 72 hours (151). The main complications that have been reported after HITHOC are fever, bleeding, air escape, atrial fibrillation, pulmonary embolism, chest pain, fever, dyspnoea, bronchopulmonary fistula, in very low rates, and mild cardiotoxicity has been observed only in the case of co-administration of two chemotherapeutic agents (cisplatin + doxorubicin) (4, 152). The mortality associated with the technique is zero, even when the technique is repeated five times in the same patient, as is the case in a large centre in China, where the technique is performed under local anaesthesia at the patient's bedside (153).

In the last 10 years, due to the excellent results of the method in prolonging survival and improving patients' quality of life, there are 17 thoracic surgery departments in Germany that use the method and have already performed more than 350 procedures (154).

In our country the method has been accepted by the Ministry of Health in 2011 and is applied in limited centres (No.Prot:Y4a/oik.131099, 29.11.2011).

Σύμφωνα με τα αποτελέσματα της διδακτορικής διατριβής του Θωρακοχειρουργού Αθανάσιου Κλέωντα, όπως αυτά ανακοινώθηκαν σε έγκριτο διεθνές επιστημονικό το 2019, η ενδοθωρακική, υπερθερμική χημειοθεραπεία αποτελεί μια καλή κι ασφαλή θεραπευτική επιλογή, στην αντιμετώπιση ασθενών με κακοήθη πλευριτική συλλογή, σε έδαφος μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα, με αποδεκτή επιβίωση.

You can arrange an appointment with the doctor

In the morning the Thoracic Surgeon, Dr Athanasios Kleontas MD is at the Interbalkan Medical Center of Thessaloniki, while in the evening he is at his private office (73, Ermou St).

+30 2310 - 400000

Office 11, 2nd floor. Dec 1742

ATHANASIOS D. KLEONTAS

SOCIAL NETWORKS

PATIENT VISITATION HOURS

Doctor is available (by mobile) 24 hours a day, 7 days a week.

You meet him only by appointment at his private office:

Monday to Friday : 18.00 - 21.00

Scroll to Top