Πλευροδεσία

Πλευροδεσία

(Το κείμενο προέρχεται από τη διδακτορική διατριβή του Δρ Αθανάσιου Κλέωντα)

Με τον όρο πλευροδεσία ή πλευρόδεση, εννοούμε την προκλητή δημιουργία σταθερών συνδέσεων, μεταξύ της εξωτερικής επιφάνειας του πνευμονικού παρεγχύματος και της εσωτερικής επιφάνειας του θωρακικού κλωβού, με αποτέλεσμα ουσιαστικά την εξάλειψη της υπεζωκοτικής κοιλότητας, με σκοπό την αποφυγή συλλογής υγρού ή αέρα εντός αυτής (102). Ανάλογα με την τεχνική που εφαρμόζεται, τις περισσότερες φορές δημιουργούνται στερεές συνδέσεις μεταξύ των δύο πετάλων του υπεζωκότα (περίτονο και περισπλάχνιο), ενώ σε άλλες περιπτώσεις, μεταξύ σπλαχνικού υπεζωκότα και έσω θωρακικής περιτονίας. Για την επιτυχή επίτευξη της πλευροδεσίας θα πρέπει να επιτελεστούν στην υπεζωκοτική κοιλότητα οι εξής κατά σειρά διαδικασίες (102): στενή και πλήρης επαφή της εξωτερικής επιφάνειας του πνεύμονα με την εσωτερική επιφάνεια του θωρακικού κλωβού, πρόκληση διάχυτης φλεγμονής στις δύο επιφάνειες, ενεργοποίηση πηκτικού μηχανισμού, αναστολή ή μείωση του ινωδολυτικού μηχανισμού, δημιουργία συμφύσεων από ινική, προσέλκυση και ενεργοποίηση ινοβλαστών, παραγωγή και εναπόθεση κολλαγόνου, δημιουργία σταθερών συμφύσεων. Μέχρι σήμερα έχουν εφαρμοστεί αρκετές τεχνικές πλευροδεσίας, όπως συνοπτικά αναφέρονται παρακάτω (2,103-105):

  • Χημική πλευροδεσία με έγχυση πλευροδετικού παράγοντα εντός της υπεζωκοτικής κοιλότητας είτε παρά της κλίνης του ασθενούς δια του θωρακοσωλήνα (έγχυση), είτε θωρακοσκοπικά (έγχυση ή εμφύσηση)
  • Μηχανική πλευροδεσία με τριβή του τοιχωματικού υπεζωκότα με ξηρή γάζα (dry gauze abrasion) ή με τριβή του τοιχωματικού αλλά και του σπλαχνικού υπεζωκότα με υπερωσμωτικό διάλυμα
  • Θωρακοσκοπική ακτινοβόληση του τοιχωματικού υπεζωκότα με Nd-YAG  laser 
  • Χειρουργική πλευροδεσία με εκτομή του τοιχωματικού υπεζωκότα (pleurectomy) ή με αποφλοίωση του σπλαχνικού υπεζωκότα (decortication)
  • Ενδοϋπεζωκοτική (ενδοθωρακική), περιοχική υπερθερμία με αντινεοπλασματικούς παράγοντες (υπερθερμική χημειοθεραπεία)
  • Ακτινοθεραπευτική πλευροδεσία με ραδιενεργό χρυσό

 Συσχετισμός αποτελεσματικότητας πλευροδεσίας και πρωτοπαθούς εστίας

Ο ιστολογικός τύπος του όγκου, που εμφανίζει εξάπλωση στην υπεζωκοτική κοιλότητα και κατά συνέπεια προκαλεί την κακοήθη πλευριτική συλλογή, φαίνεται ότι καθορίζει και την αποτελεσματικότητα της πλευροδεσίας. Στον παρακάτω πίνακα 3 παρατηρούμε ότι η μέγιστη αποτελεσματικότητα της πλευροδεσίας επιτυγχάνεται στις κακοήθεις πλευριτικές συλλογές που προέρχονται από το παχύ έντερο, τον μαστό και τις ωοθήκες, ενώ μειωμένη αποτελεσματικότητα εμφανίζουν τα σαρκώματα και οι κακοήθειες του στομάχου (102).

Πίνακας 3: Αποτελεσματικότητα πλευροδεσίας αναλόγως ιστολογικού τύπου

 

Χημική πλευροδεσία

Περισσότερο από όλες τις προαναφερθείσες μεθόδους για την αντιμετώπιση των κακοήθων πλευριτικών συλλογών, έχει εφαρμοστεί η χημική πλευροδεσία με πολύ καλά αποτελέσματα (3). Κατά την συγκεκριμένη τεχνική, μετά την πλήρη εκκένωση της υπεζωκοτικής κοιλότητας από τη πλευριτική συλλογή, ενίεται στην υπεζωκοτική κοιλότητα, είτε δια του σωλήνα θωρακικής παροχέτευσης, είτε θωρακοσκοπικά ένας πλευροδετικός παράγοντας. Κατά καιρούς έχουν χρησιμοποιηθεί όλοι οι παρακάτω πλευροδετικοί παράγοντες (κάποιοι εξ' αυτών έχουν μόνο ιστορική σημασία)(105, 107):

  • Χημειοθεραπευτικοί παράγοντες, όπως  tetracycline, doxycyline, minocycline, oxytetracycline, erythromycin, quinacrine, bleomycin, nitrogen mustard, mitomycin, methotrexate, thiotepa, cisplatin, carboplatin, cytosine, arabinoside, mitoxantrone, doxorubicin.
  • Ερεθιστικοί παράγοντες, όπως  talc, iodopovidone, silver nitrate, sodium hydroxide.
  • Ανοσοδιεγέρτες, όπως corynebacterium parvum, Interferon-a and Interferon-b, Interleukins, transforming growth factor beta2
  • Ραδιοενεργά κολλοειδή, όπως Zinc (Zn), Gold (198 Au), Phosphorus (32P)
  • Άλλα, όπως αυτόλογο αίμα

 

Αποτελεσματικότητα χημικής πλευροδεσίας

Μεγάλες σειρές μελετών και μεταναλύσεις έχουν αποδείξει ότι ο πιο αποτελεσματικός παράγοντας για επιτυχή πλευροδεσία είναι το ταλκ, είτε αυτό ενίεται ως διάλυμα, είτε ψεκάζεται ως κονίαμα στην υπεζωκοτική κοιλότητα (105-108). Στον ακόλουθο πίνακα 4, φαίνονται τα κυριότερα χαρακτηριστικά (κλινική αποτελεσματικότητα, πλεονεκτήματα και μειονεκτήματα) των περισσότερο μελετημένων και ευρέως χρησιμοποιημένων πλευροδετικών παραγόντων (97,109).

 

Πίνακας 4: Κλινική αποτελεσματικότητα, πλεονεκτήματα και μειονεκτήματα παραγόντων που χρησιμοποιούνται για πλευροδεσία

 

Επιπλοκές χημικής πλευροδεσίας

Οι επιπλοκές της πλευροδεσίας είναι το θωρακικό άλγος, ο πυρετός, η δύσπνοια, η πνευμονία, το εμπύημα, η εγκυστωμένη πλευριτική συλλογή, η λοίμωξη τραύματος, το ARDS  και η ηπατική δυσλειτουργία. Οι επιπλοκές αυτές εξαρτώνται από την επιλογή του παράγοντα που χρησιμοποιείται για την πλευροδεσία, όπως φαίνεται στον επακόλουθο πίνακα 5 (110):

 

Πίνακας 5: Συχνότητα επιπλοκών χημικής πλευροδεσίας ανάλογα με τον χρησιμοποιούμενο παράγοντα

 

Πλευροδεσία με περιοχική υπερθερμική χημειοθεραπεία

Η δράση της υπερθερμίας σε κυτταρικό επίπεδο

Αύξηση της θερμοκρασίας των κυττάρων στην περιοχή των 39-45 oC, μπορεί να προκαλέσει αναστολή του πολλαπλασιασμού τους και κυτταρικό θάνατο. Η ένταση των επιδράσεων εξαρτάται από τον συνδυασμό του ύψους της θερμοκρασίας και του χρόνου έκθεσης των κυττάρων σε αυτή την θερμοκρασία, που μαζί εκφράζονται με τον όρο θερμική δόση (111). Κατά την έκθεση των κυττάρων σε αυξημένη θερμοκρασία επισυμβαίνουν πολλές αλλαγές. Η θερμοκρασία αλλάζει τα χαρακτηριστικά της κυτταρικής μεμβράνης, προκαλώντας τροποποίηση της μορφολογίας του κυττάρου, των ενδοκυτταρικών συγκεντρώσεων των ιόντων καλίου και νατρίου και του δυναμικού της μεμβράνης (112-113). Απροσδόκητα, κανένα από τα προαναφερόμενα φαινόμενα δεν συσχετίζεται άμεσα με τον επερχόμενο κυτταρικό θάνατο και επομένως κανένα από αυτά δεν επεξηγεί επαρκώς τον άμεσο μηχανισμό της θερμικά προκαλούμενης κυτταροτοξικότητας (112-113).  Πέρα από τις μεμβράνες, δευτερεύουσες πρωτεϊνικές δομές φαίνεται να είναι περισσότερο ευαίσθητες στην θερμότητα κι ίσως η προκαλούμενη από την θερμότητα πρωτεϊνική μετουσίωση μπορεί να εξηγήσει τις επιπτώσεις της ήπιας υπερθερμίας στα κύτταρα (111). Παρόλο που το DNA δεν καταστρέφεται σε θερμοκρασίες 39-45 oC, εντούτοις η de novo σύνθεση και ο πολυμερισμός του DNA εμφανίζουν ευαισθησία στην θερμότητα, λόγω της προκαλούμενης μετουσίωσης και συσσωμάτωσης των συνθετασών και πολυμερασών (114-115). Το γεγονός αυτό φαίνεται να συμβάλλει σημαντικά σε λειτουργίες του κυτταρικού κύκλου και του κυτταρικού θανάτου. Επίσης προκαλείται διαταραχή των βασικών ενζυμικών λειτουργιών του κυττάρου, όπως η διαδικασία επιδιόρθωσης του DNA. Οι πυρηνίσκοι είναι ευαίσθητοι στην υπερθερμία, όπως επίσης και άλλα ένζυμα που χρησιμοποιούνται στη σύνθεση του RNA. Ακόμη, παρατηρείται ανικανότητα του RNA να αλληλεπιδράσει με πρωτεΐνες, κατά τη διάρκεια της υπερθερμίας (116). Τελικά, μετά από μία επαρκή θερμική δόση, τα κύτταρα οδηγούνται στο θάνατο είτε μέσω της νέκρωσης, όπου το κύτταρο πολύ γρήγορα χάνει την ακεραιότητα της κυτταρικής του μεμβράνης, είτε μέσω της απόπτωσης, όπου εσπευσμένα ενεργοποιείται ο προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος. Κάθε μία από τις δύο αυτές διαδικασίες υπόκειται σε διαφορετικές ανοσορρυθμιστικές δραστηριότητες (117). Στο παρακάτω σχήμα 12, δίδεται έμφαση στους κυριότερους βιολογικούς τρόπους, με τους οποίους η επίδραση της υπερθερμίας προσπαθεί να αποφέρει θεραπευτικά αποτελέσματα, μέσω των εξής ανοσολογικών επιδράσεων (118):

  • Έκφραση μορίων MICA, MHC(I) στην επιφάνεια καρκινικών κυττάρων που υποβάλλονται σε υπερθερμία
  • Παραγωγή πρωτεϊνών θερμικού σοκ
  • Παραγωγή εξωσωμάτων
  • Άμεσες επιδράσεις στα ανοσοποιητικά κύτταρα
  • Τροποποίηση της αγγείωσης των όγκων

 

Σχήμα 12

Επαγόμενοι από υπερθερμία μηχανισμοί ενεργοποίησης ανοσοποιητικού συστήματος (118)

Τροποποιημένο από: Fig.1  Local tumour hyperthermia as immunotherapy for metastatic cancer

Seiko Toraya-Brown1 & Steven Fiering

Int J Hyperthermia, 2014; 30(8): 531–539

 

Η εφαρμογή της υπερθερμίας για θεραπευτικούς σκοπούς

Η υπερθερμία, ως θεραπευτική διαδικασία, επιτελείται με την αύξηση της θερμοκρασίας μιας συγκεκριμένης ανατομικής περιοχής ή ολόκληρου του σώματος, σε επίπεδα ανώτερα της φυσιολογικής θερμοκρασίας, με σκοπό να προκληθούν θεραπευτικά αποτελέσματα στον οργανισμό. Διακρίνονται τρεις διαφορετικές, βασικές κατηγορίες εφαρμογής υπερθερμίας (118):

  1. Τοπική υπερθερμία
  2. Περιοχική υπερθερμία
  3. Ολοσωματική υπερθερμία

Κατά την διαδικασία της τοπικής υπερθερμίας, συνήθως για την αντιμετώπιση νεοπλασιών, η αύξηση της θερμοκρασίας εφαρμόζεται σε ένα συμπαγή όγκο και μπορεί να φτάσει τους 80oC, όταν επιχειρείται η εκτομή (καταστροφή) του όγκου (119) ή μπορεί να κυμαίνεται μεταξύ 41-45oC, όταν σκοπός της είναι να προκληθούν μόνο σοβαρές βλάβες στην φυσιολογία των κυττάρων, που θα οδηγήσουν στον κυτταρικό θάνατο, χωρίς να προκληθούν σοβαροί τραυματισμοί των γειτονικών υγιών ιστών (120).

Στην περιοχική υπερθερμία, η αύξηση της θερμοκρασίας εφαρμόζεται σε μία σχετικά μεγάλη ανατομική περιοχή του σώματος, όπως η περιτοναϊκή κοιλότητα, η υπεζωκοτική κοιλότητα, το άνω ή κάτω άκρο και η θερμοκρασία της επιλεγμένης περιοχής να κυμαίνεται μεταξύ 39-42 oC, ώστε το όφελος να προκύψει από φυσικές επιδράσεις, παρόμοιες με αυτές που προκαλεί ο πυρετός, χωρίς να προκαλείται ιστική βλάβη (118).

Στην ολοσωματική υπερθερμία, ολόκληρο το σώμα εμβαπτίζεται μέσα σε θερμό διάλυμα ή περιτυλίγεται με θερμικές κουβέρτες, για την επίτευξη της υπερθερμίας σε θερμοκρασία που να κυμαίνεται μεταξύ 39-41 oC. Συνήθως η ολοσωματική υπερθερμία συνδυάζεται και με άλλες τεχνικές σε εκτεταμένες, μεταστατικές κακοήθειες (121).

 

Η υπερθερμία για την αντιμετώπιση νεοπλασιών

Η υπερθερμία εφαρμόζεται θεραπευτικά στην αντιμετώπιση των νεοπλασιών, καθώς η φυσική απόκριση των φυσιολογικών κυττάρων διαφέρει από αυτή των νεοπλασματικών κυττάρων στην επίδραση της υπερθερμίας. Είναι γνωστό ότι η αύξηση της θερμοκρασίας σε έναν ιστό, επιφέρει άμεση και ανάλογη αύξηση της αιματικής του ροής, γεγονός που συνοδεύεται από διαστολή των αγγείων και αύξηση της διαπερατότητας του τοιχώματος των αγγείων, όπως φαίνεται στο γράφημα 1 (122). Συγκριτικά με τους υγιείς ιστούς, τα νεοπλάσματα φαίνεται να εμφανίζουν μειωμένη ικανότητα αύξησης της ροής του αίματος με την αύξηση της θερμοκρασίας. Κατά συνέπεια η διάχυση της θερμότητας μέσω της ροής του αίματος στους όγκους είναι βραδύτερη από την αντίστοιχη στους φυσιολογικούς ιστούς, με αποτέλεσμα οι όγκοι να αναπτύσσουν υψηλότερη θερμοκρασία από τους φυσιολογικούς ιστούς κατά την θέρμανσή τους (υψηλότερη θερμοκρασία επιφέρει μεγαλύτερες καταστροφές), αφού η ελάττωση της αιματικής ροής και επομένως η καθυστέρηση της απομάκρυνσης του αίματος από τον όγκο με τη φλεβική κυκλοφορία, να ελαττώνει και το ρυθμό επιστροφής της θερμοκρασίας του νεοπλασματικού ιστού (heat clearance) στα φυσιολογικά επίπεδα (123). Αυτό σχετίζεται με τις δομικές διαφορές του αγγειακού δικτύου των όγκων, όπου τα νεοσχηματιζόμενα σε ένα νεόπλασμα αγγεία δημιουργούνται από προϋπάρχοντα αγγεία, προσομοιάζουν μορφολογικά με υπερτροφικά τριχοειδή και χαρακτηρίζονται από μερική ή και πλήρη απουσία λείων μυϊκών ινών και περικυττάρων. Λόγω του γεγονότος ότι η αιματική ροή στους όγκους εξαρτάται από το μέγεθός τους και από τον τύπο τους (μεγαλύτερη αιματική ροή παρατηρείται στους μικρούς όγκους), αρκετές φορές παρατηρείται μεγαλύτερη ροή στους όγκους από τους περιβάλλοντες υγιούς ιστούς. Επίσης το αγγειακό δίκτυο των όγκων μπορεί να καταστραφεί σε ορισμένες θερμοκρασίες, ενώ στις ίδιες θερμοκρασίες το αγγειακό δίκτυο των φυσιολογικών ιστών να παρουσιάζει μόνο ελάχιστες αλλοιώσεις  (122).

Γράφημα 1

Επίδραση θερμοκρασίας στην ροή του αίματος στους ιστούς (122)

Μεταφρασμένο  από: Fig.1  Effect of local hyperthermia on blood flow and microenvironment: a review.

Song CW

Cancer Res. 1984 Oct;44(10 Suppl):4721s-4730s.

 

 

Αρχικά παρατηρείται μια αύξηση της αιμάτωσης λόγω αγγειοδιαστολής και μετά από κάποιο χρονικό διάστημα – το οποίο εξαρτάται από το είδος του νεοπλάσματος και το ύψος της θερμοκρασίας – σημειώνεται ελάττωση της αιματικής ροής, η οποία οφείλεται σε παχύνσεις του ενδοθηλίου και μικροθρομβώσεις. Το φαινόμενο αυτό είναι πιο έντονο, όταν η εφαρμοζόμενη θερμοκρασία ξεπερνά τους 42οC και ίσως παίζει ρόλο στο συνδυασμό υπερθερμίας - χημειοθεραπείας, θεωρώντας πως το χημειοθεραπευτικό φάρμακο αφού φτάσει στο νεόπλασμα, λόγω της ελάττωσης στη συνέχεια της αιματικής διήθησης του όγκου θα παραμείνει και θα επιδρά για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα σε αυτόν (124).

Συγκριτικές μελέτες σε καλλιέργειες ανθρώπινων φυσιολογικών και νεοπλασματικών κυττάρων, που εκτέθηκαν σε θερμοκρασίες 42.5-43.0οC για 4-8 ώρες, ανέδειξαν υψηλότερα ποσοστά νέκρωσης των νεοπλασματικών κυττάρων με στατιστική σημαντικότητα (p<0.01), όπως διαφαίνεται στο παρακάτω γράφημα 2 (125).

Επίσης παρατηρήθηκε ότι αν και τα νεοπλασματικά κύτταρα έχουν αυξημένη μιτωτική δραστηριότητα, (αλλά μικρότερη από ορισμένα φυσιολογικά κύτταρα, όπως τα μελανοκύτταρα του ραγοειδούς χιτώνα) αυτή δεν σχετίζεται με αυξημένη ευαισθησία στην θερμοκρασία. Δηλαδή η επιλεκτική θερμοευαισθησία των νεοπλασματικών κυττάρων αποτελεί ένα ιδιαίτερο χαρακτηριστικό τους, που σχετίζεται με τον αυξημένο πολλαπλασιασμό τους (125).

 

Περιοχική χημειοθεραπεία

Η περιοχική χημειοθεραπεία βασίζεται στην ιδέα της βελτίωσης της αποτελεσματικότητας του χημειοθεραπευτικού παράγοντα επί της κακοήθειας, όταν η χορήγηση διενεργείται πλησίον της ανατομικής περιοχής που εδράζεται ο όγκος. Συγκριτικά με την συστηματική χημειοθεραπεία, κατά την διενέργεια περιοχικής χημειοθεραπείας δίδεται η δυνατότητα της χορήγησης υψηλών δόσεων χημειοθεραπευτικών φαρμάκων, σε βραχύ χρονικό διάστημα και επίτευξη υψηλών ιστικών συγκεντρώσεων στην περιοχή του όγκου, με παράλληλο περιορισμό των ανεπιθύμητων, συστηματικών παρενεργειών (126).