Παρουσίαση κλινικών περιστατικών:

• Περιστατικό με όγκο στον δεξιό άνω λοβό του πνεύμονα
• Περιστατικό με όγκο στον δεξιό κάτω λοβό του πνεύμονα
• Περιστατικό με όγκο στον αριστερό άνω λοβό του πνεύμονα
• Περιστατικό με κεντρικό όγκο στον αριστερό  πνεύμονα

Ορισμός μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα

Ο όρος αυτός περιγράφει μία ομάδα κακόηθων νεοπλασμάτων του πνεύμονα, στα οποία τα καρκινικά κύτταρα κατά την μικροσκόπηση δεν φαίνονται μικρά, όπως συμβαίνει με την άλλη κατηγορία νεοπλασιών του πνεύμονα, τον μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα. Οι τρεις κύριοι τύποι του μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα είναι:

• Πλακώδες καρκίνωμα
• Αδενοκαρκίνωμα
• Μεγαλοκυτταρικό καρκίνωμα

Η ύπαρξη καρκίνου του πνεύμονα μπορεί να υποπτευθεί σε άτομα που παρουσιάζουν συμπτώματα, όπως βήχας, απόχρεμψη, δύσπνοια, βράγχος φωνής, θωρακικό άλγος και αιμόπτυση. Οι απεικονιστικές εξετάσεις παίζουν κυρίαρχο ρόλο στην αναγνώριση της έκτασης και του σταδίου της νόσου. Για την επιβεβαίωση της διάγνωσης απαιτείται η λήψη ενός ιστοτεμαχίου από τον όγκο, το οποίο θα υποβληθεί σε μικροσκοπική ιστοπαθολογική εξέταση και θα μας δώσει περισσότερες πληροφορίες για τον όγκο και τα χαρακτηριστικά του (ιστολογικός τύπος, διαφοροποίηση).

Επιδημιολογία

• Ο μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα είναι ο πιο συχνός (85-90%) κακοήθης όγκος των πνευμόνων και συνήθως προσβάλλει καπνιστές ενήλικες πάνω από 65 χρονών.
• Το 2018 διαγνώστηκαν 2.093.876 νέες περιπτώσεις καρκίνου του πνεύμονα παγκοσμίως με ετήσια επίπτωση 31,5/100.000 άνδρες και 14,6/100.000 γυναίκες. Ο καρκίνος του πνεύμονα ήταν η πιο συχνή αιτία νεοπλασματικού θανάτου με ετήσια θνητότητα 27,1/100.000 άνδρες και 11,2/100.000 γυναίκες.
• Η καπνιστική συνήθεια αποτελεί τον κύριο παράγοντα κινδύνου εμφάνισης καρκίνου του πνεύμονα και ακολουθούν οι περιβαλλοντικές εκθέσεις και η γενετική προδιάθεση.
• Η προληπτική παρακολούθηση για την ανίχνευση του καρκίνου του πνεύμονα απαιτείται σε πληθυσμούς με αυξημένους παράγοντες κινδύνου:
  
  • Προτείνεται ο προσυμπτωματικός έλεγχος σε άτομα ηλικίας 55-74 ετών με ιστορικό καπνίσματος μεγαλύτερο από 30 pack-year (προτυποποιημένη κλινική μέτρηση «ποσοτικοποίησης» ιστορικού καπνίσματος – 1 πακέτο = 20 τσιγάρα – απαντά στην ερώτηση πόσα πακέτα τσιγάρα ανά ημέρα για πόσα χρόνια) και χρόνο διακοπής του καπνίσματος μικρότερο από 15 έτη (Strong recommendation).
  • Θα πρέπει επίσης να εξεταστεί το ενδεχόμενο προσυμπτωματικού ελέγχου σε άτομα ηλικίας > 50 ετών, με ιστορικό καπνίσματος > από 20 pack-year και επιπρόσθετους παράγοντες κινδύνου (προσωπικό ιστορικό με καρκίνου του πνεύμονα, οικογενειακό ιστορικό με καρκίνο του πνεύμονα, έκθεση σε ραδόνιο ή σχετική επαγγελματική έκθεση), γεγονός που αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του πνεύμονα πάνω από 1,3 % (Weak recommendation).
• Οι στρατηγικές για την πρόληψη του καρκίνου του πνεύμονα περιλαμβάνουν την διακοπή του καπνίσματος και συγκεκριμένες διατροφικές συνήθειες.

Αιτιολογία

Το ενεργό κάπνισμα αποτελεί έναν από τους χαρακτηριστικότερους επιβεβαιωμένους παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη καρκίνου του πνεύμονα. Όπως συμβαίνει με όλες τις κακοήθεις παθήσεις, συνήθως η αιτιολογία εμφάνισης είναι πολυπαραγοντική και προκύπτει από την συνεργική δράση και αλληλοεπίδραση περιβαλλοντικών και γενετικών παραγόντων. Πρέπει να αποσαφηνιστεί ότι υπάρχουν άτομα που έχουν αρκετούς παράγοντες κινδύνου και δεν εμφανίζουν ποτέ την νόσο, όπως κι αντίστοιχα υπάρχουν άτομα που δεν έχουν κανένα παράγοντα κινδύνου κι όμως εμφανίζουν την νόσο. Οι κυριότεροι παράγοντες κινδύνου εμφάνισης μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα είναι οι εξής παρακάτω:

• Ενεργό κάπνισμα
• Παθητικό κάπνισμα
• Ραδόνιο
• Αμίαντος

Υπάρχουν κι άλλοι παράγοντες που σχετίζονται λιγότερο από τους προαναφερόμενους με την εμφάνιση καρκίνου του πνεύμονα όπως:

• Ατμοσφαιρική ρύπανση
• Σκόνη
• Διαιτητικές συνήθειες
• Ιοί
• Γενετικό υλικό

Διάγνωση

Τα συνήθη συμπτώματα που εμφανίζουν τα άτομα με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα διακρίνονται σε ειδικά και γενικά:

• Ειδικά συμπτώματα
  
  • Βήχας
  • Αυξημένη ποσότητα πτυέλων
  • Δύσπνοια
  • Δυσφωνία ή βράγχος φωνής
  • Θωρακικό άλγος
  • Αιμόπτυση
  • Δυσκαταποσία
• Γενικά συμπτώματα
  
  • Απώλεια βάρους
  • Αδυναμία
  • Εύκολη κόπωση
  • Ανορεξία

Σε ποσοστό 25 % ο καρκίνος του πνεύμονα είναι ασυμπτωματικός.

Η προσέγγιση και διερεύνηση του καρκίνου του πνεύμονα θα πρέπει να εξετάζεται στα πλαίσια διεπιστημονικής ομάδας που συγκροτείται από θωρακοχειρουργούς, ακτινολόγους, πνευμονολόγους, ογκολόγους, κυτταρολόγους και παθολογοανατόμους.

Διαγνωστική προσέγγιση

Οι απεικονιστικές εξετάσεις παίζουν κυρίαρχο ρόλο στην αναγνώριση της έκτασης και του σταδίου της νόσου. Η διαγνωστική προσέγγιση περιλαμβάνει αρχικά:

• την απλή ακτινογραφία θώρακος (F/P) για την αδρή απεικόνιση των δομών του θώρακα,
• την αξονική τομογραφία θώρακος υψηλής ευκρίνειας και πολύ λεπτών τομών, για την ευκρινέστερη αναγνώριση της ανατομικής τοπογραφίας και της χαρακτηριστικής μορφολογίας των βλαβών και τέλος
• την ινοπτική βρογχοσκόπηση για την εκ των έσω επισκόπηση όλου του τραχειοβρογχικού δέντρου.

Για την επιβεβαίωση της διάγνωσης απαιτείται η λήψη ενός ιστοτεμαχίου από τον όγκο, το οποίο θα υποβληθεί σε μικροσκοπική ιστοπαθολογική εξέταση και θα μας δώσει περισσότερες πληροφορίες για τον όγκο και τα χαρακτηριστικά του (ιστολογικός τύπος, διαφοροποίηση). Η λήψη βιολογικού υγρού ή ιστοτεμαχίου, ενδεικτικού της παθογένειας της βλάβης, ανάλογα με την περίπτωση μπορεί να ληφθεί μέσω:

• των πτυέλων, με απόχρεμψη
• του πλευριτικού υγρού με θωρακοκέντηση,
• του βρογχικού εκπλύματος και βιοψίας με βρογχοσκόπηση,
• της βιοψίας με ενδοβρογχικό υπέρηχο (EBUS),
• της βιοψίας με την καθοδήγηση αξονικού τομογράφου,
• της βιοψίας με την καθοδήγηση διαθωρακικού υπερήχου,
• της βιοψίας με θωρακοσκόπηση

Μετά την ιστολογική ταυτοποίηση, για την σαφή αναγνώριση της έκτασης της νόσου στο ανθρώπινο σώμα, πρέπει ακολούθως να διενεργηθεί η σταδιοποίηση της νόσου. Στην περίπτωση του καρκίνου του πνεύμονα, αυτή επιτυγχάνεται με την υποβολή του ασθενούς σε δύο ακόμη απεικονιστικές εξετάσεις:

• το PET-CT, δηλαδή το συνδυασμό ποζιτρονιακής και αξονικής τομογραφίας και
• την μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου

Έτσι ολοκληρώνεται η σταδιοποίηση, δηλαδή η εικόνα για την έκταση της νόσου κι η περίπτωση του κάθε ασθενούς κατατάσσεται σε ένα αρχικό στάδιο. 

Διαχείριση

Διαχείριση εξαιρέσιμης νόσου

• Για τους ασθενείς σταδίου Ι και ΙΙ με δυνητικά εξαιρέσιμη νόσο, εάν οι μεσοθωρακικοί λεμφαδένες είναι αρνητικοί για κακοήθεια στην προθεραπευτική εκτίμηση (που έχει διενεργηθεί με δειγματοληψία μεσοθωρακικών λεμφαδένων με ελάχιστα επεμβατική μέθοδο) και ο ασθενής δύναται να υποβληθεί σε χειρουργική επέμβαση, τότε ως πρώτη θεραπευτική επιλογή συνιστάται η χειρουργική εξαίρεση της πρωτοπαθούς βλάβης σε συνδυασμό με τον πλήρη και συστηματικό λεμφαδενικό καθαρισμό του μεσοθωρακίου (Strong recommendation). Η επικουρική θεραπεία, που ακολουθεί τη χειρουργική, βασίζεται στα παθολογοανατομικά ευρήματα (όρια εκτομής, παθολογοανατομικό στάδιο της νόσου, βαθμός διαφοροποίησης, τύπος, έκφραση μοριακών δεικτών κοκ).
• Για τους ασθενείς κλινικού σταδίου ΙΙΙΑ με δυνητικά εξαιρέσιμη νόσο:
  
  • Για τους ασθενείς κλινικού σταδίου ΙΙΙΑ (Τ3, Ν1), εάν οι μεσοθωρακικοί λεμφαδένες είναι αρνητικοί για κακοήθεια στην προθεραπευτική εκτίμηση (που έχει διενεργηθεί με δειγματοληψία μεσοθωρακικών λεμφαδένων με ελάχιστα επεμβατική μέθοδο) και ο ασθενής δύναται να υποβληθεί σε χειρουργική επέμβαση, τότε ως πρώτη θεραπευτική επιλογή συνιστάται η χειρουργική διερεύνηση κι εξαίρεση της πρωτοπαθούς βλάβης σε συνδυασμό με τον πλήρη και συστηματικό λεμφαδενικό καθαρισμό του μεσοθωρακίου (Strong recommendation). Η επικουρική θεραπεία, που ακολουθεί τη χειρουργική, βασίζεται στα παθολογοανατομικά ευρήματα (όρια εκτομής, παθολογοανατομικό στάδιο της νόσου, βαθμός διαφοροποίησης, τύπος, έκφραση μοριακών δεικτών κοκ).
  • Για τους ασθενείς κλινικού σταδίου ΙΙΙΑ (Τ3 invasion, Ν1) ή (Τ4 extension, Ν0-Ν1):
    
    • Για όγκους του άνω θωρακικού στομίου (Pancoast) σταδίου ΙΙΙΑ (Τ3 invasion, Ν1) προτιμάται αρχικά η εισαγωγική σύγχρονη χημειο-ακτινοθεραπεία, που ακολουθείται από χειρουργική εξαίρεση και συνεχίζει με επικουρική χημειοθεραπεία (Weak recommendation)
    • Για όγκους του άνω θωρακικού στομίου (Pancoast) σταδίου ΙΙΙΑ (Τ4 extension, Ν0-Ν1) (Τ4 extension, Ν0-Ν1): προτιμάται αρχικά η εισαγωγική σύγχρονη χημειο-ακτινοθεραπεία, που ακολουθείται από χειρουργική εξαίρεση (εάν είναι εξαιρέσιμη) και συνεχίζει με επικουρική χημειοθεραπεία (Weak recommendation)
    • Για όγκους που διηθούν το θωρακικό τοίχωμα, την τραχεία, την κύρια τρόπιδα ή το μεσοθωράκιο (T3 invasion, N1, – εξαιρέσιμο T4 extension, N0-N1), προτιμάται αρχικά η χειρουργική εξαίρεση ή η εισαγωγική σύγχρονη χημειο-ακτινοθεραπεία ή η εισαγωγική χημειοθεραπεία και ακολούθως η χειρουργική εξαίρεση (Weak recommendation).
  • Για τους ασθενείς κλινικού σταδίου ΙΙΙΑ (Τ1-Τ2, Ν2), οι θεραπευτικές επιλογές εξαρτώνται το ακριβές λεμφαδενικό στάδιο, όπως αυτό αποδεικνύεται με τα παθολογοανατομικά ευρήματα της βιοψίας των μεσοθωρακικών λεμφαδένων:
    
    • Για εξαιρέσιμους όγκους T1-T3 (συμπεριλαμβανομένου του Τ3 με πολλαπλές βλάβες εντός του ίδιου λοβού), N0-N1, προτιμάται η χειρουργική διερεύνηση κι εξαίρεση της πρωτοπαθούς βλάβης σε συνδυασμό με τον πλήρη και συστηματικό λεμφαδενικό καθαρισμό του μεσοθωρακίου (Weak recommendation) και επικουρική θεραπεία, που βασίζεται στα παθολογοανατομικά ευρήματα
    • Για όγκους T1-T2 ή Τ3 μη διηθητικούς, Ν2, η αρχική θεραπευτική επιλογή μπορεί να είναι:
      • Οριστική σύγχρονη χημειο-ακτινοθεραπεία ακολουθούμενη από durvalumab (Strong recommendation)
      • Εισαγωγική χημειοθεραπεία σε συνδυασμό με ή χωρίς ακτινοθεραπεία (Weak recommendation) και συνέχιση της θεραπείας αναλόγως της ανταπόκρισης της νόσου:
        
        • Εάν δεν υπάρχει εμφανής πρόοδος της νόσου συνιστάται η χειρουργική εξαίρεση σε συνδυασμό ή χωρίς επικουρική ακτινοθεραπεία ή χημειοθεραπεία (Weak recommendation).
        • Εάν υφίσταται τοπική επιδείνωση της νόσου, συνιστάται η ακτινοθεραπεία σε συνδυασμό με ή χωρίς χημειοθεραπεία (Weak recommendation)
        • Εάν υφίσταται συστηματική επιδείνωση της νόσου, τότε διαχειρίζεται ως προχωρημένη νόσος.
      • Για ασθενείς με ξεχωριστά πνευμονικά οζίδια στον ίδιο λοβό με την πρωτοπαθή νόσο (Τ3, Ν1) ή σε διαφορετικό λοβό (Τ4, Ν0-Ν1), προτείνεται η αρχική θεραπεία με χειρουργική εξαίρεση, ακολουθούμενη από επικουρική θεραπεία βασιζόμενη στα παθολογοανατομικά ευρήματα (Weak recommendation).

Διαχείριση ανεγχείρητης μη μεταστατικής νόσου

• Για τους ασθενείς σταδίου Ι και ΙΙ ανεγχείρητης νόσου:
  
  • Για ασθενείς σταδίου ΙΑ που δεν επιδέχονται χειρουργική θεραπεία, με αρνητικούς μεσοθωρακικούς λεμφαδένες, προτιμάται η οριστική ακτινοθεραπεία συμπεριλαμβανομένης της στερεοτακτικής ακτινοθεραπείας (SBRT) (Weak recommendation).
  • Για ασθενείς σταδίου ΙB-IIB που δεν επιδέχονται χειρουργική θεραπεία, η θεραπεία επιλέγεται με βάση την ύπαρξη ή όχι διήθησης των μεσοθωρακικών λεμφαδένων:
    
    • Εάν δεν υφίσταται λεμφαδενική διασπορά (Ν0), προτιμάται η οριστική ακτινοθεραπεία συμπεριλαμβανομένης της στερεοτακτικής ακτινοθεραπείας (SBRT) (Weak recommendation). Σε στάδια ΙΒ-ΙΙΒ υψηλού κινδύνου συνιστάται η συνέχιση της θεραπείας με χημειοθεραπεία (Weak recommendation).
    • Εάν υφίσταται λεμφαδενική διασπορά μόνο σε περιβρογχικούς λεμφαδένες (Ν1), προτιμάται η οριστική χημειο-ακτινοθεραπεία (Weak recommendation) και η σταθεροποίηση της νόσου με χορήγηση durvalumab (Strong recommendation).
    • Εάν υφίσταται λεμφαδενική διασπορά σε μεσοθωρακικούς λεμφαδένες (Ν2), η διαχείριση γίνεται όπως και στο στάδιο ΙΙΙ.
  • Για τους περισσότερους ανεγχείρητους ασθενείς κλινικού σταδίου ΙΙΙΑ-ΙΙΙC (που έχει επιβεβαιωθεί με δειγματοληψία μεσοθωρακικών λεμφαδένων), συνιστάται η οριστική σύγχρονη χημειο-ακτινοθεραπεία με βάση την πλατίνα και ακολούθως η σταθεροποίηση της νόσου με την χορήγηση durvalumab (Strong recommendation).

Διαχείριση προχωρημένης νόσου

• Η θεραπεία βασίζεται στην έγκαιρη και ολοκληρωμένη παρηγορητική φροντίδα, συμπεριλαμβανομένης της συζήτησης και της κοινής λήψης αποφάσεων με τον ασθενή, την οικογένεια και τους φροντιστές σχετικά με τους στόχους θεραπείας, τον προγραμματισμό φροντίδας και την ποιότητα ζωής (Strong recommendation).
• Η επιλογή της πρώτης γραμμής θεραπείας εξαρτάται από την ύπαρξη ογκογόνων μεταλλάξεων, την έκφραση του PD-L1 και τον ιστολογικό τύπο του όγκου.
• Για τους ασθενείς με ογκογόνες μεταλλάξεις προτιμάται η θεραπεία που βασίζεται στο γονότυπο του νεοπλάσματος:
  
  • Εάν υφίσταται EGFR μετάλλαξη, προτιμάται η EGFR στοχευμένη θεραπεία με έναν από τους ακόλουθους βιολογικούς παράγοντες: osimertinib, erlotinib, afatinib, gefitinib, dacomitinib (Strong recommendation).
  • Εάν υφίσταται ALK μετάλλαξη, προτιμάται η ALK στοχευμένη θεραπεία με έναν από τους ακόλουθους βιολογικούς παράγοντες: alectinib, brigatinib, ceritinib, crizotinib (Strong recommendation).
  • Εάν υφίσταται ROS1 μετάλλαξη, προτιμάται η ROS1 στοχευμένη θεραπεία με crizotinib (Strong recommendation) ή ceritinib (Weak recommendation).
  • Εάν υφίσταται BRAF V600E μετάλλαξη προτιμάται η BRAF V600E στοχευμένη θεραπεία με συγχορήγηση dabrafenib με trametinib (Weak recommendation), ή μονοθεραπεία είτε με vemurafenib ή dabrafenib εάν ο συνδυασμός dabrafenib με trametinib δεν είναι καλά ανεκτός.
  • Εάν υφίσταται NTRK γονιδιακή σύντηξη, προτιμάται η NTRK  στοχευμένη θεραπεία με larotrectinib (Strong recommendation).
• Για τους ασθενείς με υψηλή έκφραση PD-L1 (> 50 %), προτιμάται η μονοθεραπεία με pembrolizumab ως πρώτης γραμμής θεραπεία (Strong recommendation).
• Για τους ασθενείς χωρίς ογκογόνες μεταλλάξεις και με χαμηλή έκφραση PD-L1 (< 50 %), προτιμάται η ως πρώτης γραμμής θεραπεία:
  
  • Για τους ασθενείς με ιστολογικό τύπο μη πλακώδες:
    
    • Εάν το performance status των ασθενών είναι 0-1, η προτιμώμενη θεραπεία βασίζεται σε χημειοθεραπεία με πλατίνα και pemetrexed σε συνδυασμό με pembrolizumab (Strong recommendation).
    • Εάν το performance status των ασθενών είναι 2, η προτιμώμενη θεραπεία βασίζεται σε χημειοθεραπεία με διπλέτα που εμπεριέχει carboplatin (Strong recommendation).
    • Εάν το performance status των ασθενών είναι 3-4, συστήνεται μόνο υποστηρικτική θεραπεία (Weak recommendation).
  • Για τους ασθενείς με ιστολογικό τύπο πλακώδες:
    
    • Εάν το performance status των ασθενών είναι 0-1, η προτιμώμενη θεραπεία βασίζεται σε χημειοθεραπεία με carboplatin και paclitaxel σε συνδυασμό με pembrolizumab (Strong recommendation).
    • Εάν το performance status των ασθενών είναι 2, η προτιμώμενη θεραπεία βασίζεται σε χημειοθεραπεία με διπλέτα που εμπεριέχει carboplatin (Strong recommendation).
    • Εάν το performance status των ασθενών είναι 3-4, συστήνεται μόνο υποστηρικτική θεραπεία (Weak recommendation).